Larvothérapie

Pascal TOUSSAINT
(mise à jour : 2008)

L’utilisation de larves pour le traitement des plaies remonte à plusieurs siècles et s’est faite sur tous les continents.

Les aborigènes australiens utilisaient des vers pour nettoyer les plaies depuis des milliers d’années.

Ambroise Pare le premier en compris le bénéfice thérapeutique au 16ème siècle.(1)

Sous le premier Empire, alors qu’il soignait les blessés sur les champs de bataille, le Baron Larrey, Chirurgien de la Grande Armée,  observa que les larves présentes sur les plaies amélioraient la formation du tissu de granulation.(2) La première application clinique des larves a été proposée par Zacharias et Jones pendant la guerre civile américaine.(3)

Le chirurgien William BAER redécouvrit cette technique pendant la 1ère guerre mondiale et fut à l’origine de son extension dans l’entre 2 guerres.(4) L’engouement pour la larvothérapie s’amenuisa après la 2ème guerre mondiale en raison de l’essor des techniques chirurgicales et d’hygiène, et de l’utilisation plus large des antibiotiques. L’émergence de souches bactériennes résistantes aux antibiotiques depuis 20 ans et la curiosité des cliniciens ont ravivé l’intérêt pour cette technique.(3,5)

Parmi les nombreuses espèces de mouches, seules Lucilia sericata ou Phaenicia sericata conviennent à l’usage thérapeutique. En effet, leurs larves se nourrissent exclusivement de tissus morts à la différence des autres espèces qui consomment également les tissus sains.

Lucilia sericata se développe selon les stades habituels de la métamorphose des insectes : les adultes peuvent se reproduire au bout  de 7 jours et vivent environ 45 jours. Les femelles pondent de 2000 à 3000 œufs qui éclosent en donnant des larves. La vie d’une larve passe par 3 stades et cette phase de  croissance intense dure jusqu’à 6 jours en milieu humide. Pendant cette période, elles se nourrissent de tissu nécrosé en multipliant leur poids par 100, tout en excrétant par leur tube digestif de nombreuses enzymes. Enfin, les larves rassasiées peuvent, dans des conditions d’environnement adaptées, subir une nouvelle transformation, donnant ainsi naissance aux adultes.(6)

La  culture de Lucilia sericata est relativement simple et les œufs faciles à manipuler. Leur production à usage thérapeutique impose des normes d’hygiène et de sécurité bactériologique. Les œufs stérilisés sont élevés dans des couveuses certifiées et stériles. Après éclosion, les larves sont conditionnées selon deux techniques : soit les larves sont utilisées « en liberté » sur la plaies et elles sont enfermées dans des flacons, soit elles sont maintenues dans des sachets stériles hermétiquement clos, les « biobags », qui seront posés directement sur les plaies.. Elles doivent être utilisées dans les 8 heures après éclosion ou conservées entre 8 et 10°c afin de ralentir leur métabolisme.

La larvothérapie a trois intérêts essentiels : la détersion, la désinfection et la promotion du tissu de granulation.

La détersion est une étape essentielle de la prise en charge des plaies chroniques. Elle consiste à débarrasser la surface des plaies des tissus nécrosés et de la fibrine.  Le  mode d’action détersif des larves reste encore imparfaitement connu et on évoque plusieurs mécanismes :

• Plusieurs études ont montré que les larves excrètent des enzymes digestifs comme les carboxypeptidases A et B, la leucine aminopeptidase ,  la collagénase,  et des sérines protéases.(7) Ces enzymes liquéfient la fibrine qui est alors absorbée par les larves à raison d’une consommation quotidienne estimée à 15 grammes par larve. Dans des conditions d’humidité appropriées, les larves peuvent croître de 10 fois leur poids initial en 3 jours. Plus récemment, une équipe anglaise a mis en évidence la sécrétion in vitro de 2 sérines protéases, une métalloprotéinase et une aspartyl protéinase dont le rôle est important dans la dégradation des composants de la matrice extra cellulaire comme la laminine et la fibronectine.(8)

• Une action mécanique n’est pas exclue : d’une part par le grouillement des larves sur la plaie et d’autre part, par une dilacération de la fibrine par leurs mandibules.(9) Cet effet probablement présent avec les larves en liberté sur les plaies, est toutefois limité avec l’utilisation des larves en sachets.

Dans la littérature, on trouve de nombreux articles évoquant le rôle désinfectant des larves.(5,10) Cette action  repose lui aussi sur plusieurs mécanismes

• Une action mécanique : en permettant la détersion des plaies, les larves assurent une diminution de la charge bactérienne adhérente aux tissus nécrosés.(11) Le passage des bactéries ainsi absorbées dans la tractus digestif des larves semble leur être fatal.
• Le mouvement des larves sur la plaie pourrait stimuler la production d’exsudat plus abondant. L’irrigation physiologique ainsi créée pourrait favoriser l’élimination des germes.
• La production d’ammoniaque par les larves a également été évoquée. L’élévation induite du PH, néfaste à la croissance bactérienne.(10,12) détruirait l’infection de surface.
• D’autres substances ont été découvertes dans les sécrétions larvaires et auraient  une action antibactérienne : l’allantoïne, l’acide phénylacétique et le phénylacétaldehyde.(13,14)
• Enfin, plus récemment, la sécrétion de substances antibactériennes par les larves a été rapportée. Cette notion avait déjà  été mise en évidence dès 1935 par Simmons (15) puis par  Thomas.(16) Ces protéines semblaient plus bactériostatiques que bactéricides, mais la variabilité du degré d’inhibition serait peut être liée aux différentes méthodes de reccueil  des sécrétions larvaires. Seule une protéine de moins de 500Da a montré dans des études récentes une activité antibactérienne contre un SARM.(17) D’autres investigations sont en cours pour typer  plus précisément cette substance, mais cette découverte permet d’envisager un champ d’indication plus large pour la larvothérapie puisque son action bactéricide a été mise en évidence in vitro vis-à-vis de SARM, E Coli et pseudomonas. In vivo, plusieurs cas cliniques font état de l’amélioration variable de plaies contaminées par des SARM. La faible quantité de larves appliquées et une durée trop brève du traitement  ont été mis en cause dans les cas de résultats insuffisants.(10)

Plusieurs études, concernant des ulcères de jambe, des escarres et des plaies de pieds diabétiques,  font état d’une amélioration de la surface des plaies traitées par la larvothérapie avec la prolifération d’un tissu de granulation de bonne qualité  et une cicatrisation plus rapide.(8, 18,19, 20)

Initialement, on pensait que l’accélération de la prolifération cellulaire n’était due qu’à la stimulation mécanique du lit de la plaie par le grouillement des larves. Cet aspect « mécanique » ne peut cependant pas être retenu avec l’utilisation des larves en sachets.

La détersion et l’effet désinfectant n’expliquaient pas tout et des recherches in vitro ont montré que les sécrétions larvaires stimulent la croissance des fibroblastes humains.(21) Cette action positive s’exerce soit directement, soit en potentialisant l’effet de certaines cytokines comme l’interleukine 6 et l’ EGF (Epidermal Growth Factor ) sur la croissance des fibroblastes.

Un effet remodelant de la matrice extra cellulaire a également été évoqué : les sécrétions larvaires diminueraient l’adhésion des fibroblastes au collagène et à la fibronectine par un effet protéolytique, améliorant par là même la prolifération de néo tissu.(8,22)

Enfin des  quantités variables de cytokines pro cicatrisantes et de facteurs de croissances (IL1, EGF, PDGF, TGF beta, FGF et IGF) on été mis en évidence dans les excrétas larvaires mais des recherches sont en cours afin d’en connaître le rôle exact et l’éventuel intérêt thérapeutique.

• Les plaies non exsudatives sont une contre indication relative puisque les larves nécessitent un environnement humide pour leur croissance. Les plaies recouvertes de nécrose sèche sont donc une contre indication.
• Les larves doivent être évitées dans les plaies cavitaires afin de ne pas rendre délicate leur élimination en fin de traitement. Cette précaution est toutefois superflue avec l’utilisation des sachets hermétiquement clos.
• La  proximité d’un gros vaisseau doit rendre prudent avec le risque d’effraction de la paroi vasculaire par les enzymes digestifs larvaires.

• Le désavantage le plus fréquemment évoqué de ce traitement est le problème de son acceptabilité aussi bien par les patients que par les soignants.(35, 36) Malgré sa réputation péjorative, il semble que les patients soient peu réticent à son utilisation.(37, 38) L’utilisation de sachets augmente d’ailleurs cette acceptabilité. Une information préalable à la mise en place du traitement est indispensable pour les patients et permet une meilleure  adhésion au protocole de soin.(39)
• Des douleurs ont été rapportées notamment dans les ulcères artériels.(18, 40) La dilacération par les mandibules est mise en cause, mais on évoque également les modifications du PH de la plaie qui pourrait stimuler des récepteurs  locaux de la douleur. Une majoration du traitement antalgique est souvent suffisante, parfois, les larves doivent être retirées précocement.
• Une dermite d’irritation péri lésionnelle peut survenir et être à l’origine de douleur de type brûlure. Cette complication est liée à l’action irritante des enzymes larvaires et doit impérativement être prévenue par l’application de topiques protecteurs comme des pâtes à l’eau, ou par des pansements hydrocolloïdes.(29,37)
• La larvothérapie est parfois à l’origine d’un inconfort et d’odeurs désagréables.(6) Ces effets secondaires méritent d’être  préalablement évoqués avec le patient.
• Cinq cas de septicémies ont été rapportés avec l’utilisation de Protophormia terraenovae  mais aucun cas avec les larves de Lucilia sericata stérilisées. (41) Au début de l’utilisation thérapeutique des larves, deux cas de tétanos et un cas d’érysipèle ont été rapportées sans que l’imputabilité des larves soit certaine.(4)
• Enfin, aucune réaction allergique n’a été décrite.
   

En France, il est possible d’avoir recours à la larvothérapie depuis 2006 exclusivement sous forme de « biobag » et uniquement dans le cadre d’une ATU nominative.

Il est donc nécessaire d’adresser à l’AFSSAPS une demande d’utilisation en précisant l’indication pour chaque patient.

La commande peut alors être adressée au laboratoire producteur qui assurera la livraison dans des délais suffisamment courts pour respecter le cycle des larves.

Ce traitement a longtemps été considéré comme un traitement de dernier recours pour des plaies compliquées et résistantes aux soins classiques. En réalité, toutes les plaies fibrino nécrotiques, éventuellement infectées, peuvent bénéficier de cette indication. Le caractère rapide et peu douloureux de la détersion en fait une indication privilégiée dans les plaies douloureuses lors des soins, où chez les patients intolérants aux antalgiques de niveau II ou III. Dans l’expérience de notre service (non publiée), la larvothérapie a permis d’éviter une anesthésie générale chez des patients fragiles pour lesquels un geste de détersion  chirurgicale avait initialement été retenu.

Les « biobags » sont seuls autorisés en France. Il s’agit de sachets stériles, relativement opaques, dans lesquels les larves vivent au milieu de particules de mousse permettant de maintenir leur espace vital et autorisant leur croissance.

Différentes tailles sont disponibles.

Cette méthode de soin a plusieurs avantages par rapport à celle des larves appliquées en liberté sur la plaie :

• facilité d’application sans contact avec les larves
• aucun risque de fuite des larves. Le pansement secondaire est donc simple
• le débridement est aussi efficace
• le sachet peut être mis en place sur des plaies de topographie difficile comme des plaies périnéales ou des escarres ischiatiques.
• le sachet est repositionnable au fur et à mesure du traitement permettant de traiter une plaie aux contours irréguliers.
• les sachets peuvent être maintenus sur la plaie plus longtemps que les larves libres.
• élimination facile en fin de traitement.

Les patients doivent être avertis de l’utilisation de cette technique. L’intérêt du traitement et les différents effets secondaires doivent lui être expliqués clairement afin de lever les blocages culturels que suscitent un tel traitement.

Un consentement écrit est souhaitable.

• La surface de la plaie doit être absolument débarrassée des résidus de traitement préalables comme les hydrogels.(42)
• Une protection de la peau péri lésionnelle est indispensable avec une pâte à l’eau ou de la vaseline.
• Les sachets sont alors appliqués sur la plaie avec des pinces sans griffes afin d’éviter l’effraction du sachet.
• Le sachet est recouvert par des compresses humidifiées au sérum physiologique.
• Le pansement est maintenu avec des bandes non serrées afin d’éviter la mort des larves. Un appui excessif peut être responsable de douleur notamment dans le traitement des plaies d’étiologie artérielle.
• Le pansement peut rester en place jusqu’à un maximum de 4 jours selon les recommandations de l’AFSSAPS, mais il pourra être refait régulièrement selon l’importance des exsudats liés au traitement.
• Dès que la détersion est obtenue ou à la fin «officielle» du traitement, le sachet est éliminé dans un container DASRI.

Une détersion complète permet de poursuivre la cicatrisation des plaies soit en cicatrisation dirigée soit avec une greffe.

En cas d’efficacité incomplète, un traitement classique peut être poursuivi mais une deuxième application de larves est possible.

Wayman a démontré l’intérêt économique des larves dans la détersion  des ulcères veineux avec un prix  moyen du traitement  de 79£ contre 136£ avec les hydrogels. Ces économies semblent liées à la réduction du temps de détersion, et du nombre de jours d’hospitalisation.(43)

Thomas a comptabilisé le nombre annuel de plaies chroniques (ulcères de jambe, escarres et pieds diabétiques) nécessitant une détersion non chirurgicale au Royaume Uni. Pour toutes ces plaies, il a évalué la durée et le coût de la détersion avec les moyens habituels de traitement et a comparé ces données avec celles rapportées aux larves. Une projection lui a permis d’envisager une économie de 160 million de £ si toutes ces plaies étaient détergées par larvothérapie.(28)

Cette étude qui n’est pas forcément transposable dans le système français d’économie de la santé pose le problème de l’indication de la larvothérapie. Doit elle rester une technique de soin utilisable en dernier recours ou doit elle être proposée en première intention ? De nouvelles évaluations méritent d’être réalisées afin de répondre à ces questions.
 
Les données de la littérature permettent d’envisager la larvothérapie comme un moyen efficace et rapide de détersion. Les notions récentes d’un effet anti bactérien ouvrent en outre de nouvelles perspectives. Les  substances bactéricides découvertes dans les sécrétions larvaires pourraient être une alternative aux traitements antibiotiques systémiques pour des plaies contaminées, y compris par des germes résistants.  L’avenir de cette technique passera peut être par l’inclusion de ces sécrétions dans des vecteurs topiques comme les hydrogels. (44) La levée des à priori culturels vis-à-vis des larves nécessite pour les patients comme pour le personnel soignant une information et une formation qui permettra sans doute de mettre en place des évaluations cliniques plus pertinentes.

• SARM : Staphylocoque Aureus Résistant à la Méthiciline.
• AFSSAPS : Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé.
• DASRI : Déchets d’Activité de Soins à Risques infectieux.

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